[健康] フェブリク投薬、そろそろやめたい – 血糖値の管理と同様に尿酸値の管理は、健康管理上避けてはいけない〜服薬患者による自己実験記 – 僕は続ける[2020/08/22]，がしかし，2025/11からは， 10mgは関節が痛くなったら飲む(～7日程度)に変更している[2026/01/10]

添付文書

フェブキソスタット添付文書より

フェブキソスタットの作用機序

キサンチンオキシドリダクターゼ(キサンチン酸化還元酵素)は、細胞内にある余分なプリンヌクレオチドを尿素に分解する。これを阻害することにより、尿酸生成を抑制する。

具体的には、XORにあるキサンチンと結合する反応ボケットにキサンチンの代わりに入り込み、安定的に居座るため、次々とキサンチンを尿酸に酸化する反応が抑制されることになる。

因みに、アロプリノールは、反応ポケットに入り込み酸化反応を受けた後、そのポケットから離れるため、次のアロプリノール(もしくは、キサンチンの可能性もある)が反応ポケットにはいるという反応が続く。

フェブリクの非臨床試験

非臨床試験の概括評価 2.4.2.2.4 キサンチン結石形成に関する評価pmdaより

キサンチンは、水に難容性で、同様に血液中でも溶けにくく、特に濃度が高くなると腎臓で結石を生じる。

XORの活性阻害によりキサンチンの蓄積が生じるが、動物実験から、ヒトでの用法容量の範囲内では、その副作用は気分けて起こりにくい。

蓄積するキサンチンは、サルベージ回路は無いものの尿排泄がある。ヒトでは、動物に比べて尿量が多いためキサンチン蓄積は抑制的である。

フェブリクは、他の主要なプリン・ピリミジン代謝酵素の活性に影響を及ぼさず、キサンチンオキシダーゼを選択的に阻害する

論文

作用機序の理解のために、以下に、技術論文からそれぞれ紹介しました。理解の助けになると思います。

• フェブリクが抑える酵素(XOR)の立体構造 (3D)
• その酵素は、尿酸を作り出す「XOR」
• XORの基質(結合できる物質)が薬(フェブキソスタット、アロプリノール)になる
• 関連する代謝経路、尿酸は、最終産物である

XORの立体構造

3D立体構造

尿素合成酵素と尿素分解酵素

ヒトの高尿酸血漿の治療に最も重要な尿酸分解酵素は、キサンチン酸化分解酵素(キサンチンオキシドリダクターゼ; XOR、分子2分子からなる分子量294kDa)である。

因みに、一般的に酵素の分子量は大きく、免疫反応に関わるインターフェロンやサイトカインは、それと比べ分子量は1/10程度と小さい。

金属のモリブデン、硫化鉄が結合する比較的大きなタンパク質である。

XORがハイポキサンチンを酸化してキサンチンを作る。更にキサンチンを酸化して尿酸を作る。キサンチンはいくつかの代謝系の合成経路で作られる(図3)。

• アデニンヌクレオチド代謝系(AMP,ADP, ATP)
• グアニンヌクレオチド代謝系(GMP, GDP, GTP)
• 上記2つの中間に位置するIMP経路

生体内の代謝経路

尿酸(Uric acid)は、生体内における最終産物です。その前駆体のキサンチン(Xanthine)、および更にその前駆体のハイポキサンチン(Hypoxanthine)は、XORによって尿酸に分解(合成)されます。その後、尿として体外に排出されます。フェブリクは、XORによる尿酸の合成を阻害する医薬品です。

• 無酸素運動などで「ヒポキサンチン(hypoxanthine)」が合成される
• 代謝するためには、酵素「XOR」が働き、「キサンチン(xanthine)」に分解する
• キサンチンは、最終産物である「尿酸(Uric acid)」に分解される
• 尿酸は、「腎臓」でろ過され「尿」という排泄集合体として排泄される

XORの基質となる物質の構造式

ヒトにおいてXORは唯一、尿酸を合成する酵素である。ヒト以外では、更に溶解性が高くて排泄され易い分子にまで尿酸を分解する有効な酵素をもっているとのこと。しかし、ヒトでは尿酸を更に分解する酵素活性が、進化の過程で低くなったらしく、長寿化に役立つ抗酸化物質としての尿酸の分解を抑制して、高濃度を保つようなった可能性も指摘されている。

XOR、すなわちキサンチン酸化還元酵素は、名前が示すように酸化酵素(oxidase)であったり、還元酵素(reductase)であったりする。微生物から哺乳類の高等動物に及び維持されたアミノ酸配列で保有している。

因みに、還元酵素は脱水素酵素ともいう。分子状態の酸素を基質(この酵素が作用したい目的の物質のこと)としており、酸素に、水素を受容(くっつける;H2O←2H+ + O2-)させる。あるいは、電子を受容(くっつける、すなわち水素を外す; 例えば、H₂O→2H⁺ + O^2-; 活性酸素の発生)させる。

酵素中のSS結合が維持されている場合、あるいは、分解酵素で分解されれば常時、酸化酵素型になる。SS結合が切断(還元)されると還元酵素になる

まとめ

10年以上(30才後半)も前から足の親指の付け根関節痛がありました。ウェイトトレーニングをしていること、高タンパク質を摂取していたことは、一つの要因ですが、若い頃から尿酸値は6以上ありました。

痛風薬服用のきっかけは、痛風の発作からではなく、手指の関節(中指を中心に全部の指)の「鈍痛」と、「尿酸値」の上昇(8超)の2つをきっかけにアロプリノールの服用を開始しました。その後、白内障の心配もありましたが、フェブキソスタットに切り替えて約5年の服用を続けています。

ネットでは、心臓関連のリスクについて見つけた事をきっかけに、自己判断で3ヶ月間の服用の中止を行いました。その後、その服用中止の影響を知るために、血液検査を受けました。

その結果、やはり、血中の尿酸値は、中止前で「5」でしたが、中止後3ヶ月後で「7」を超えていました。併せて、足の親指付け根の関節の「鈍痛」も出てきていました。

再度、ネットからフェブキソスタットの心筋関連のリスクについて調べた結果、心筋関連の持病がなければ、悪影響を受けるリスクはそれほど高くないことを理解しました。

尿酸値が高いことは、腎機能の低下に繋がる言葉エビデンスがあります。今の年齢に応じたQOLの維持と腎機能の低下リスクを考えた時、フェブキソスタットの服用を再開することにしました。

以上